Histoire

Le diabète, l’une des maladies les plus anciennement connues


ANTIQUITE

    L’histoire du diabète débute dès la plus haute Antiquité. Des premiers écrits d’une maladie semblable au diabète apparaissent en Chine, dans des livres de médecine vieux de plus de 4000 ans. En effet, dès l’Antiquité, cette maladie semblable au diabète est caractérisée par une soif et des urines abondantes (la polyurie).

La première référence au diabète sucré est le papyrus Ebers, écrit environ en 1550 ans avant  J.-C. Parmi les nombreuses prescriptions figuraient notamment des remèdes pour le traitement de la polyurie, cependant, la nature et l’origine de la maladie demeuraient parfaitement mystérieuses.

Ce sont deux éminents médecins égyptiens, Imhotep et Thot qui étaient considérés comme des dieux dans le Panthéon égyptien qui sont les auteurs de ce traité. Imhotep était vénéré comme le Dieu de la médecine et Thot était connu comme le Dieu de l’art de guérir et dieu patron des médecins.

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Le papyrus d’Ebers est l’un des plus anciens traités médicaux et se trouve maintenant à l’université de Leipzig.


MEDECINE INDIENNE

    C’est à cette même époque, vers 1500-2000 avant J.-C. que les pères de la médecine indienne Susruta et Charaka trouvent une description plus précise et distinguent 2 types de maladies qui présentent les mêmes symptômes. Ils parlent dans  un premier cas d’urine sucrée qui touchait spécialement les personnes maigres puis dans un deuxième cas d’urine de miel aussi appelé le « Madu mehe » qui touchait particulièrement les populations aisées en raison de leur consommation accrue de sucre. Suite à ces deux distinctions, il est de nos jours possible de suggérer que le Madu mehe désignait le diabète de type 2 alors que l’urine sucrée le diabète de type 1. Pendant cette période de découverte, les deux pères de la médecine indienne arrivent à reconnaître la présence de sucre dans les urines grâce à leur attraction des fourmis et des mouches.

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  Susruta et Charaka considérés comme les pères de la médecine indienne.


MEDECINE GRECQUE

    Le médecin grec Hippocrate (460 - 370 avant J.-C.), dit le « père de la médecine », aurait décrit le diabète comme « la maladie de la soif » sans en donner plus de précisions sur les causes mais c’est le médecin de même origine, Arétée De Cappadoce (80 - 135 après J.-C.), qui serait le premier à décrire les symptômes du diabète de façon claire et exhaustive. En effet, au début du IIe siècle, vers 130 après J.-C., il nous délivrera que «Le diabète est une affection grave, peu fréquente, qui  se caractérise par une fonte musculaire importante des membres dans l’urine. Le patient n’arrête pas d’uriner et ce flux est incessant comme un aqueduc qui se vide. La vie est courte, désagréable et douloureuse, la soif est inextinguible [...]. Les patients sont en proie à des nausées, un état d’agitation, une soif dévorante, et en peu de temps ils meurent.».  Il sera aussi le premier à pouvoir attribuer le nom « diabète », le terme venant du grec « diabêtès »  signifiant « qui passe à travers ».

Pensant donc que le diabète s’agit d’une maladie de l’estomac, Arétée de Cappadoce donne sa proposition thérapeutique qui consiste à purger l’estomac et parmi ses remèdes se trouvent des traitements externes (à appliquer sur l’estomac) tout comme des traitements internes (régime à base de gâteaux au lait, de vin, de fruits secs et de laxatifs.)

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« Le père de la médecine », Hippocrate. Il a fondé l’école de médecine hippocratique qui a révolutionné intellectuellement la médecine en Grèce antique en instituant cet art comme une discipline distincte de la théurgie (magie qui se met directement en rapport avec les esprits pour utiliser leurs pouvoirs) ou de la philosophie.

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Arétée de Cappadoce, à qui le diabète doit son nom venant du grec « diabêtès ».

Plus tard, Galien (129 - 201 après J.-C.),  considéré comme « l’un des pères de la pharmacie » commence à appeler le diabète « le mal de soif ». En effet, ce médecin grec pense, lui, que ce n’est non pas une maladie de l’estomac mais une maladie des reins. Vers 160, il suggère qu’il s’agit d’une affection des reins qui sont inaptes à tenir l’eau et pour cela il recommande comme traitement des aliments qui resserrent les tissus et retiennent l’eau comme les lentilles ou encore le vin.

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Galien (129 – 201 après J.-C.), médecin grec de l’Antiquité dont les théories ont dominé les connaissances médicales de la civilisation occidentale pendant plus d'un millénaire.


MEDECINE ARABE

    Au Moyen-âge, lors des XIe et XIIe siècles, ce seront deux éminents médecins d’origine arabe Avicenne et Maimonides qui contribueront à la connaissance du diabète. Le médecin, philosophe et astronome persan Ibn Sînâ (980-1037), connu sous le nom d’Avicenne chez les Occidentaux, décrira une nouvelle fois la symptomatologie du diabète avec notamment la description des deux types de diabètes, le goût sucré des urines, leur association à la gangrène (lésions au niveau des terminaisons cutanées) et aussi à la perte de fonctions sexuelles. Avicenne appellera cette maladie « aldulab » signifiant « roue à eau ».

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 Ibn Sînâ est un médecin, philosophe, écrivain et scientifique né précisément le 7 août 980 et mort en juin 1037.

Moshe ben Maimon (1135 - 1204), ou Maïmonide, lui aussi, médecin médiéval renommé, appelé « prince des médecins », rabbi philosophe, théologien et astronome, discutera quant à lui les symptômes d’une soif excessive (polydipsie) et le passage d’un grand volume d’urine (polyurie).  Il écrit « on voit peu de diabète en Europe, contient froid, alors qu’il est fréquent en Afrique, continent chaud. » et note la grande proportion de diabétiques en Égypte, mais s’abuse néanmoins en supposant une origine climatique au diabète.

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Moshe ben Maimon, ou Maïmonide considéré comme le « second Moïse du judaïsme ».

En effet, jusqu’au XVIe siècle, le diagnostic repose sur le goût sucré de l’urine et c’est pourquoi le diabète est nommé « diabetes mellitus » (diabète au goût de miel) mais il est possible de voir qu’aucun progrès ne fut fait dans la compréhension de la maladie.


DE LA RENAISSANCE AU XIXe SIECLE

    Au XVIe siècle, Paracelse (1493 - 1541), pseudonyme de Théophratus Philippus Auréolus Bombastus von Hohenheim, médecin suisse, observateur vif, profond penseur et l’une des figures les plus controversées de la Renaissance, avance l’hypothèse suivante : le diabète serait causé par l’accumulation d’un sel nuisible dans l’organisme qui irrite et altère les reins. Pour affirmer cela, Paracelse avait fait chauffer l’urine d’une personne diabétique et y avait trouvé de la poudre blanche. Ainsi, il a pu en diagnostiquer que la composition du sang chez les diabétiques était  modifiée et a pu en établir sa thèse selon laquelle cette substance semblable au sel « cause[rait] la soif des reins et engendre[rait] l’écoulement de l’eau ».  

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Théophratus Philippus Auréolus Bombastus von Hohenheim  ou Paracelse, représente l’esprit rebelle et mystique, typique de la Renaissance et est à l’origine de pensées très modernes telles que la médecine du travail.

Au XVIIe siècle, le médecin du roi Charles II d’Angleterre, Thomas Willis (1621-1675) rajoute lui que ce résidu a un goût sucré tout comme l’avait décrit Susruta 2000 ans plus  tôt pour l’urine. Pour  Willis, l'origine du diabète ne se situe plus dans les reins, comme le disaient auparavant Galien ou Paracelse, mais dans le sang. Thomas Willis écrit « Le diabète est une affection du sang : le sucre va d'abord dans le sang et ensuite seulement dans l'urine ». Pour poser son diagnostic, le médecin anglais recommandera de goûter l’urine afin de l’identifier et sera le premier à établir une corrélation entre la maladie et le contexte socio-économique des différentes classes sociales. Il différencie surtout les diabètes : d’un côté le diabète sucré, de l’autre le diabète insipide. Willis conseille donc l’eau citronnée, le riz ou encore des plantes visqueuses comme traitement. En effet, c’est William Harvey (1578 - 1657) un médecin anglais considéré comme le plus grand médecin du XVIIe siècle par ses travaux ayant une influence profonde sur la pratique de la médecine qui avait été le premier à découvrir le rôle du cœur comme une pompe propulsant le sang en un trajet circulaire.  

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Thomas Willis, médecin ayant joué un rôle important dans l’histoire de l’anatomie et étant un co-fondateur de la Royal Society (1662) qui est une institution destinée à la promotion des sciences. 

Dès 1683, le médecin suisse Johann Conrad Brunner (1653 - 1727) mentionnera l’origine pancréatique du diabète et s’interrogera sur la vitalité du pancréas. Il procèdera alors à l’ablation du pancréas chez des chiens et constatera que les animaux sont tout d’abord pris d’une soif intense et qu’ils urinent de façon abondante mais que ces symptômes semblables à ceux du diabète disparaissent ensuite et que les animaux ne meurent pas. Il en conclura donc que le pancréas n’est pas un organe vital. C’est deux cents ans plus tard que l’on prouva que de petits restes de pancréas suffisaient pour répondre aux besoins de l’organisme. En effet, Brunner avait laissé des fragments de pancréas qui suffisaient à l’organisme des chiens.

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« Experimenta Nova circa Pancreas. Accedit diatribe de lympha & genuino pancreatis usu» est le premier ouvrage aux conclusions expérimentales sur l’origine pancréatique du diabète, écrit par Johann Conrad Brunner.  
   

A la fin du XVIIIe siècle, deux médecins anglais parviendront à affirmer la présence de sucre dans l’urine. En 1776, Matthew Dobson (1745 - 1784) écrit que « l’urine a un goût semblable au sucre brun. Je crois que le diabète se caractérise par l’élimination continue d’une masse semblable à du sucre. Celle-ci, et le goût sucré du sérum sanguin le confirme, est préformée dans le sang. » Celui-ci est aussi le premier à donner une définition proche des diabètes de type I et II actuels, puisqu’il les différencie sous les termes de « diabète chronique et diabète aigu, mortel ». En 1780, Francis Home (1719 - 1813) découvre la méthode pour prouver la présence de sucre. En effet, celui-ci ajoute  une levure à l’urine des diabétiques et voit que le sucre qu’elle contient  le fermente. Home constate alors que le goût sucré disparaît.

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Francis Home

Durant cette même période, le médecin écossais John Rollo (1750 - 1809) complète qu’il s’agit d’un taux excessif de sucre dans le sang par l’adjectif « mellitus » qui signifie sucré. Il prouve la présence de sucre dans le sang en observant les échantillons de sang de personnes en bonne santé qui commencent à se décomposer après 4 jours d’exposition à l’air libre contrairement à ceux des diabétiques. Alors, en ajoutant du sucre de canne au sang prélevé sur des personnes en bonne santé, il observe également un arrêt de la décomposition et montre que la forte concentration en sucre inhibe le développement microbien. Il remarque dans son livre « An account of two cases of the Diabetes Mellitus », paru en 1797, l’odeur de pomme pourrie de l’haleine des diabétiques et met en évidence le lien entre obésité et diabète. De plus, il est le premier à avoir « soigné » un diabète et à avoir inventé l’auto-surveillance. En effet, le capitaine Mérédith que Rollo avait connu à l’armée présentait les symptômes du diabète et Rollo lui prescrivit alors un régime strict et sans sucre qui améliora nettement l’état de santé du capitaine. Ce dernier avait en outre comme consigne de noter ses symptômes, ses repas et l’évolution de sa maladie dans un carnet que l’on pourrait donc appeler « carnet d’auto-surveillance ». Lorsque le capitaine mangeait une tarte aux pommes, ou qu’il buvait de la bière le taux de sucre dans son urine augmentait c’est ainsi que Rollo conclut que le diabète est une maladie de l’appareil digestif.

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John Rollo est le premier à mettre en relation diabète et obésité.

En 1835, l'italien Felice Ambrosiani (1790 - 1843) parviendra à isoler des cristaux de sucre dans le sang et les urines de personnes atteintes de diabète et c’est en 1838 qu’Apollinaire Bouchardat (1809 - 1886), médecin et pharmacien français considéré comme le fondateur de la diabétologie, apportera la preuve que ce sucre présent dans le sang et dans l’urine est du glucose. En effet, le glucose et un sucre simple tout seul alors que le « sucre » est un assemblage de deux sucres simples collés. Le glucose est plus vite assimilé par l’organisme.  Concernant le traitement, Bouchardat suit les traces de Rollo au XIXe siècle en expérimentant sur le régime diététique le plus efficace pour réduire la glycosurie (quantité de sucre dans l’urine) dans un même « cadre » d’auto-surveillance, où le patient devait tester soi-même son urine et déterminer la présence ou non de glucose. Il recommande de minimiser l’apport en féculents ou en sucre  par exemple, prescrit  de boire un litre de vin rouge par jour et de plus, sera l’un des premiers à inscrire l’exercice physique dans le traitement du diabète. Au cours du siège de Paris en 1870, Apollinaire Bouchardat a également observé que de nombreux diabétiques sous-alimentés n’avaient plus de sucre dans les urines et c’est ainsi qu’il leur a donné le conseil : « Mangez le moins possible ». En 1875, est publié son ouvrage « De la glycosurie ou diabète sucré, son traitement hygiénique » où les résultats de toutes ses études sont présentés. Il est l’un des premiers à émettre l’hypothèse que la principale cause du diabète était localisée dans le pancréas.  Cependant, il se trompe lui aussi et à la fin du XIXe siècle, le diabète est considéré comme une maladie de l’estomac.

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Apollinaire Bouchardat  était le fils d'un soldat de Napoléon Ier.


MEDECINE EXPERIMENTALE

Sur la piste de l’insuline

    La médecine expérimentale (ou médecine scientifique), dont les bases ont été fondées par Claude Bernard (1813 - 1878), désigne une connaissance médicale basée sur le recueil des faits. Il avait un mot d’ordre : « Pourquoi penser quand vous pouvez expérimenter ? Épuisez donc l’expérimentation et pensez ensuite ! »

En effet, en 1848, le père de la médecine expérimentale a pu découvrir le rôle du foie dans la fabrication de sucre par l’organisme à partir d’aliments même non sucrés et en conclut que « du sucre se forme dans le foie ». De cette découverte, le médecin français en a déduit que les urines sucrées étaient dues à cette fabrication de sucre trop importante par le foie que l’animal soit suffisamment nourri ou non. Claude Bernard remarque que le foie synthétise plus ou moins de glucose et qu’il permet donc une régulation de la glycémie. De ses études sur l’animal, puis chez l’Homme, Claude Bernard tire une conclusion remarquable : chez un sujet sain, la glycémie est indépendante de l’alimentation. Elle avoisine en effet le gramme par litre.

Claude Bernard effectua notamment notre célèbre expérience du foie lavé pour la première fois : trempez un foie dans l’eau, attendez un certain temps, et mesurez la concentration en sucre. Elle est positive… Lavez à nouveau le foie, attendez, mesurez la concentration en sucre : elle est positive ! Au fur et à mesure que le temps passe, du sucre est libéré par le foie. S’il ne l’est pas tout de suite, c’est que le sucre doit exister – et existe ! – sous une forme insoluble : le glycogène !

Jusqu’en 1869, le diabète est connu comme une maladie du foie.

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Claude Bernard, médecin, physiologiste, membre de l’Académie Française et sénateur, est le fondateur de la médecine expérimentale, ainsi que le théoricien de l’homéostasie (maintien du milieu intérieur). Il s’est aussi beaucoup intéressé à la régulation hormonale.

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Ouvrage de Claude Bernard (la glycogenèse a depuis pris le nom de glycogénogenèse).

Découverte du rôle du pancréas

    C’est le belge Vésale (1514 - 1564), dont les études révolutionnent l’anatomie, qui identifiera le pancréas (signifiant « tout en chair » en grec)  pour la première fois dans son ouvrage « De Humani Corporis Fabrica ». Très difficile à reconnaître, le pancréas est considéré après dissection des veines, artères et nerfs comme constitué de plusieurs glandes séparées dont le but est de protéger l’estomac de chocs contre la colonne vertébrale.

En 1869, l’allemand Paul Langerhans (1847 - 1888) fait une découverte décisive ! Il met en évidence dans le pancréas une structure cellulaire en forme d’îlots qui sécrètent le suc pancréatique. Cette structure cellulaire portera son nom : d’où les îlots de Langerhans.

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Paul Langerhans,  biologiste allemand, qui a laissé son nom aux îlots de Langerhans, des cellules pancréatiques qui produisent l'insuline.

C’est 20 ans plus tard, en 1889, que le lien entre pancréas et diabète sucré est établi expérimentalement. En effet, deux strasbourgeois, Joseph von Mering (1849 - 1908) et Oskar Minkowski (1858 - 1931), tous deux pharmacologues et spécialistes des maladies organiques, procèdent à l'ablation du pancréas chez des chiens mais en prenant soin d'enlever la totalité de l'organe contrairement à Brenner deux cents ans plus tôt. Les animaux présentent alors les symptômes typiques du diabète : soif excessive, urines abondantes contenant du sucre et amaigrissement rapide malgré une alimentation copieuse. Ils meurent tous très rapidement. Le pancréas est dès lors considéré comme un organe vital et la maladie est qualifiée de diabète pancréatique. De plus, au début du XXe siècle, le diabète est encore synonyme de mort, c’est ce qui entraîne plusieurs laboratoires de recherche à entrer en compétition pour identifier cet extrait vitale sécrété par le pancréas et qui, en son absence, cause du diabète. Aussi, cette terrible maladie semble toucher préférentiellement les enfants, elle excite donc fortement les chercheurs qui souhaitent apporter leur contribution à sa guérison.

 

1920-23 : L'AVANCEE DECISIVE

    Au début du XXe siècle, des chercheurs donnent le nom d’insuline du latin « insula » signifiant « île à l’hormone sécrétée par le pancréas ». En effet de nombreux essais d’injection sont effectués mais se terminent pas des échecs dus aux effets secondaires tels que les inflammations ou encore la fièvre.

Il faut attendre 1921 pour que la découverte de l’insuline soit officiellement reconnue. En octobre 1920, c’est Frederick Grant Banting, un jeune chirurgien canadien de 29 ans, qui convainc le professeur Mc Leod de Toronto de lui fournir un laboratoire, un assistant et des chiens pour qu’il puisse isoler la substance sécrétée par le pancréas.

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Charles Best (à gauche) et Frederick Banting (à droite),avec le chien utilisé dans leurs expériences pour isoler l’insuline.

Le 14 novembre 1921, Banting et Best isolent le principe actif pancréatique capable de baisser la glycémie chez le chien dépancréaté. Malgré une première séparation, les résultats ne sont pas brillants et la substance isolée a une couleur brune et contient beaucoup d'impuretés. Ce sera donc avec l'aide de son assistant Best et d’un jeune professeur en biochimie James Bertrand  Collip (1892 - 1965) que Banting arrivera à isoler et à purifier pour la première fois une quantité importante d’extrait à partir d’un pancréas de veau.

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James Bertrand Collip, biochimiste canadien.

Ils testent ces extraits pancréatiques obtenus qu’ils nomment « Soletine » sur une chienne rendue diabétique par l’ablation de son pancréas et parviennent ainsi, à diminuer sa glycémie.

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Frederick Grant Banting et son assistant Charles Herber Best

En août 1921, un professeur roumain, Nicolas Paulesco, montre que, chez un chien rendu diabétique par pancréatectomie, une substance contenue dans le pancréas réduit rapidement le taux de glycémie. Il isole cet extrait pancréatique et l’appelle « Pancréïne », universellement connue ensuite au nom d’insuline et en raison des effets secondaires, Paulesco ne fait pas d’essai chez l’homme.

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Nicolas Paulesco isolera pour la première fois l'extrait pancréatique qu'est l’insuline à Bucarest.

En décembre 1921, les résultats du professeur sont présentés à la Société Américaine de Physiologie : « nous avons obtenu, à partir du pancréas d’animal, quelque chose de mystérieux et qui, injecté à un chien diabétique, supprime tous les symptômes cardinaux de la maladie. Si cette substance agit chez l’homme, ce sera un grand bienfait pour la médecine ». Il est donc établit qu’un extrait pancréatique de porc, administré par voie veineuse à six sujets humains, dont quatre diabétiques, diminue la glycémie.

 

UNE PREMIERE

    Le 2 décembre 1921, Léonard Thomson, un jeune diabétique de 14 ans reçoit une première injection d'insuline, qui va lui permettre de survivre. Ce n'est qu'un mois plus tard que l'équipe arrive à mettre au point une insuline suffisamment pure pour sauver réellement la vie du jeune homme.

Le 11 janvier 1922, les injections d’extraits pancréatiques sauveront Leonard Thompson atteint d’un diabète de type 1 au stade de coma : c’est une première !

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Leonard Thompson âgé de 14 ans ne pesait que 30 kg. Sa glycémie avoisinait les 5 g/L, et les médecins ne lui donnaient que quelques semaines à vivre alors qu'il était dans le coma diabétique.

 

LE PRIX NOBEL

    Suite à cette fabuleuse découverte, Franck Banting et John James Rikard Mac Leod (directeur de l’institut pour la découverte de l’insuline) se voient attribuer le prix Nobel de médecine en 1923, alors que, l’assistant Charles Herbert Best et Collip qui ont joué un rôle décisif dans l’isolation de l’insuline sont oubliés. Banting et McLeod décident alors de partager leur prix avec leurs deux confrères.

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John James Rickard Macleod (1876 - 1935), scientifique britannique colauréat avec Frederick Banting du prix Nobel de médecine de 1923.

 

DE LA RECHERCHE FONDAMENTALE A LA PRODUCTION INDUSTRIELLE

    La découverte est alors confiée aux laboratoires pharmaceutiques : Eli Lilly, aux Etats Unis, est le 1er laboratoire au monde à produire de l'insuline à partir de pancréas de bœuf et de porc industriellement à partir de 1923 sous la surveillance du Comité de l’insuline présidé par le professeur Minkowski.

En 1935, deux médecins, Hagedorn et Fisher, mettent au point l’insuline protamine zinc, la première insuline d’action lente.  En 1950, la "Neutral Protamine Hagedornmise" en point en 1946, et toujours étant utilisée sous le nom de NPH ou de Prémix, commence à être commercialisée.

Il a fallu attendre jusqu'en 1955 pour que le biochimiste anglais Frédérick Sanger décrive la structure chimique de l'insuline, pour qu’ainsi, les chercheurs comprennent qu'il existe une différence entre l'insuline humaine et les insulines animales jusqu'à lors utilisées comme traitement. L’insuline fut en effet la première protéine dont on a pu déterminer entièrement la structure chimique.

La qualité de l’insuline d’extraction s’améliore au cours des années

    En 1978, les laboratoires Eli Lilly réussissent le clonage du gène humain de l’insuline, étape importante pour produire de l’insuline par génie génétique. Deux ans plus tard, l’insuline de porc est humanisée en modifiant le seul acide aminé qui la distingue de l’insuline humaine et cette même année, les pompes à insuline sont lancées.

En 1982, la première insuline humaine obtenue par génie génétique, apparaît sur le marché et donc contrairement aux insulines extraites de pancréas animaux, celle-ci est véritablement de l’insuline humaine.

En 1997 apparaissent en France des nouvelles insulines dont la structure a été modifiée pour changer leur rapidité d’action : les analogues rapides. En revanche, c’est en 2003 qu’apparaissent les analogues lents et c’est finalement en 2004 que parait une autre voie d’administration de l’insuline : l’inhalation, qui est encore en cours de développement.

 

 

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